此时，韦昌辉竟以为自己没有了对手，围攻天王府，幸亏石达开赶来，将韦昌辉的人马包围起来，将韦昌辉、秦日钢二人生擒活捉，并将其杀掉。
这就是天京之变。天京之变使太平天国元气大伤，从此太平天国一步一步走向失败。
石达开救驾有功，而且威望很高，洪秀全便任命石达开负责管理军政大事，但是此时的洪秀全已经非常多疑了，他怕石达开独揽大权，所以把自己两个无能的哥哥洪仁发、洪仁达安排在石达开身边，封二人为安王和福王。这二人无才无德，却有实权，石达开根本无实权，石达开一怒之下，率领着自己的人马，离开了天京。
石达开虽然离开了洪秀全，但他仍然与清军对抗，可他孤军无援。1863年5月14日，石达开的人马在四川大渡河紫打地（今石棉县安顺场）被清军包围。太平天国的将士们都战死在沙场上，石达开也英勇牺牲。
洪秀全发现朝中无将，便大胆提拔年轻的将领陈玉成为前军主将，封为英王；李秀成为后军主将，封为忠王；封洪仁玕为干王，总理全国政事。太平天国士气有所回升。